肝癌是世界上最常見的癌症之一。香港中文大學（中大）醫學院最近的研究揭示肝癌細胞能「適應」免疫療法，令這種目前最先進的癌症療法失效。研究團隊針對癌細胞的耐藥機制，成功增強了免疫治療的功效，並在肝癌動物模型上證實了其臨床潛力。研究成果已在國際權威雜誌《Gut》上發表。另外，團隊亦將開展嶄新的「聯合免疫療法」二期臨床試驗，旨在將研究成果轉化為臨床治療，造福病人。

研究團隊成員合照，左起：中大醫學院生物醫學學院博士後研究員熊哲文博士、鄭詩樂教授、腫瘤學系陳林教授，以及生物醫學學院助理教授周京穎博士。（圖片來源：香港中文大學）

近年，愈來愈多患者接受臨床免疫治療，其中「免疫檢查點抑制劑」是肝癌最常用的免疫療法，但只對約20%的患者有作用。患者更有可能在治療過程中出現耐藥性。

在新型小鼠模型重現人類「冷」肝癌 以識別可用作改善免疫治療的靶點
肝癌患者對免疫治療出現耐藥性的成因主要與免疫抑制的「冷」腫瘤微環境有關。然而，實驗室常用的動物模型並不能反映腫瘤發展的複雜器官特異性。因此，透過能反映腫瘤和免疫系統互動的先進生物模型來理解耐藥機制，對改善免疫治療至關重要。

中大醫學院助理院長（研究）兼生物醫學學院教授鄭詩樂教授表示：「我們的研究團隊花了一年多的時間，建立了兩個對免疫治療耐藥的小鼠模型，以呈現人類『冷』肝癌的免疫環境。我們利用最新的單細胞測序技術，發現肝癌細胞繞過免疫治療的新分子途徑。當我們找到這些『逃生路線』時，進一步設置了『路障』，並通過聯合免疫療法成功消除了癌細胞。」

陳林教授形容這項由實驗室發現轉化到臨床應用的研究，體現了中大醫學院的凝聚力，不同專家通過創新研究，一同促進醫學發展。（圖片來源：香港中文大學）

鄭詩樂教授解釋，研究團隊利用最新的單細胞測序技術，發現肝癌細胞繞過免疫治療的新分子途徑後，進一步設置了「路障」，通過聯合免疫療法成功消除癌細胞。（圖片來源：香港中文大學）

新建的小鼠模型有助識別和驗證可行的治療目標。中大醫學院生物醫學學院博士後研究員熊哲文博士說：「為了構建這些模型，我們必須通過繁瑣的測試過程，從最初對治療有反應的母細胞中不斷選出對免疫治療耐藥的癌細胞。我很高興能夠構建可生動地呈現人類肝癌狀態的小鼠模型，從而得出突破現有科學知識的發現。」

研究團隊運用生物信息學確定調節蛋白PPARγ和I類HDAC是促進冷腫瘤微環境的關鍵。鄭詩樂教授補充：「這是全球首項表明肝癌細胞通過非遺傳機制『適應』免疫治療的研究，我們很高興能與臨床同事一同找出克服免疫治療耐藥性的精確方法。」

「實驗室–臨床」融合研究開創新一代免疫療法
中大醫學院助理院長（醫療系統）兼腫瘤學系教授陳林教授強調：「基礎科學家和臨床科學家必須攜手合作，及早發現有效的突破性癌症療法。我的實驗室同事擁有最新的科學技術。而作為一名醫生，我需要著重研究如何轉化有關技術，以幫助患者。這次研究體現了中大醫學院的凝聚力，不同專家通過創新研究，一同促進醫學發展。事實上，我們在對『免疫檢查點抑製劑』無效的肝癌患者中，發現了與小鼠模型相同的分子改變。」

中大醫學院生物醫學學院助理教授周京穎博士認為：「以T細胞排斥和功能障礙為特徵的免疫冷腫瘤是當前免疫治療的瓶頸位。當我們通過這項研究找到能使肝癌腫瘤重新對免疫治療有反應的關鍵，便有希望將實驗室的研究成果應用在臨床上，讓更多患者可以受益於免疫療法。」

團隊進一步利用他們的新小鼠模型來證明新型I類HDAC藥物與「免疫檢查點抑製劑」聯合使用的有效性和安全性。陳林教授表示：「基於臨床前研究結果，我們將針對單獨對免疫療法產生耐藥性的肝癌患者開啟第二期臨床試驗，有機會將研究成果轉化為針對『冷』腫瘤患者的有效及安全的新一代免疫療法。」

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